Fabio Lini est inspecteur de police alors qu'il ambitionnait d'être acteur. Benoît Blanc est un homme d'affaires sans scrupules. Une endoscopie gastrique les fait se rencontrer chez l'éminent Professeur Lerner. Son assistante, le Docteur Nitez, reconnaît en Benoît un amant qui l'a autrefois bafouée. Par vengeance amoureuse et curiosité scientifique, elle intervertit les résultats de la biopsie, faisant croire à Benoît qu'il a un cancer et laissant ignorer à Fabio le mal qui le ronge. Une amitié se forge entre les deux hommes, chacun découvrant à travers l'autre un mode d'emploi pour sa propre vie.

Chaque film de Claude Lelouch bénéficie du sens aigu de la mise en scène du réalisateur et d'un casting souvent alléchant. Hommes, femmes : mode d'emploi, ne déroge pas à la règle puisque Claude Lelouch fait ici appel à ses complices de toujours : les acteurs Pierre Arditi, Fabrice Luchini, Daniel Gélin et Anouk Aimée, soit l'équipe que l'on a pu admirer dans son précédent opus : Tout ça pour ça. Entre trouvailles scénaristiques, situations cocasses et dialogues typiquement lelouchiens le film est aussi l'occasion de découvrir des talents inédits, avec les performances d'acteurs de Bernard Tapie et de la chanteuse Ophélie Winter.