Depuis la disparition de son mari, Rachel élève seule son fils Timothy. Un soir de lune rousse, de menaçants individus menés par un certain Varek s'en prennent à eux. Après les avoir repoussés, Jonas, beau-frère et protecteur de Rachel, annonce à celle-ci que les assaillants, ainsi que lui-même et le père de Timothy, sont des loups-garous. Certains d'entre eux acceptent leur état et dévorent des humains à chaque pleine lune. D'autres répriment leurs pulsions meurtrières et attendent le 13e anniversaire d'un enfant mi-homme, mi-loup-garou, seul capable d'annuler le mauvais sort dont ils sont victimes.

Skinwalkers, c'est le croisement improbable des films Terminator et Underworld. Pour l'occasion, le réalisateur de House 3 ou encore du très remarqué Jason X(le retour du terrifiant Jason Vorhees), Jim Isaac, signe un troisième long-métrage fantastique. Côté réalisation, le metteur en scène fait preuve d'originalité en filmant une guerre explosive et teintée d'une ambiance Western entre loups-garous avec au sommaire hémoglobine et action survitaminée.